von Natalie
Wie man in jedem Geschichtsbuch, das sich mit dem 20. Jahrhundert beschäftigt, nachlesen kann, waren im Ersten Weltkrieg weltweit mehr als 60 Millionen Soldaten unter Waffen, davon kamen nahezu 9 Millionen und damit 14 Prozent ums Leben, pro Tag starben etwa 6.000 Mann.
Damals wurden das erste Mal „moderne“ chemische Kampfstoffe genutzt. Im sogenannten „Gaskrieg“ wurden rund 120.000 Tonnen von 38 Kampfstofftypen verschossen, hierbei starben circa 100.000 Soldaten und 1,2 Millionen Menschen wurden verwundet. Nach mehreren Fehlversuchen von beiden Seiten erfolgte der erste erfolgreiche Angriff dieser Art am 22. April 1915 durch die deutschen Truppen. Das XV. Armeekorps unter General Berthold von Deimling griff die gegnerischen Truppen zwischen Langemark und Ypern mit Chlorgas an. Die Soldaten in den französischen Schützengräben hatten keine Chance, da Chlor schwerer ist als Luft. Am Ende dieses Tages waren 1200 Mann tot und 3000 verwundet. Das „Buntschießen“, wie die Soldaten es aufgrund der verschiedenfarbigen Markierungen auf den Gasbehältern nannten, sollte aber leider nicht mit dem Ersten Weltkrieg beendet sein.
Noch in einem Untersuchungsbericht vom August 2016 meldeten die Vereinten Nationen den Einsatz von Giftgas im Bürgerkrieg, der seit 2011 in Syrien tobt. Auch ist nicht auszuschließen, dass in Russlands Krieg gegen die Ukraine Massenvernichtungswaffen eingesetzt werden. Dieser Konflikt schwelt seit 2014 und eskalierte im Februar 2022. Schon im April 2022 gab es erste unverifizierte Berichte über den Einsatz von Chemiewaffen in der Stadt Mariupol. „Die Gesamtzahl der Attacken mit chemischen Waffen wird unter Berufung auf die Unterstützungskräfte der ukrainischen Armee mit mehr als 4600 angegeben, allein mehr als 3900 entfallen auf das aktuelle Jahr (2024). Der Spitzenwert wurde mit 715 Attacken im Mai festgestellt.“
Gerade erst vor kurzer Zeit (2023) berichteten die USA, dass sie die letzten Bestände ihrer Chemiewaffen vernichtet haben. Damit waren sie das letzte Mitglied der „Organisation für das Verbot von Chemiewaffen“ (OPCW), das sich von dieser Art der Kriegsführung verabschiedete. Die OPCW gab daraufhin bekannt, dass damit alle weltweit deklarierten chemischen Waffen irreversibel zerstört worden sind. Leider spricht sie hier nur für ihre Mitgliedsstaaten, da Nordkorea, Ägypten, Südsudan und Israel zur Zeit kein Teil dieser Konvention zum Verbot von Chemiewaffen sind.
So grausam diese Daten und Fakten sind, so überraschend sind die Wege, die hier die Wissenschaft, insbesondere die Medizin, gegangen ist. Denn während des Ersten Weltkrieges stellten Ärzte fest, dass Senfgas eine antiproliferative Wirkung hat, also dass das Wachstum von Zellen gehemmt wird. Somit stören diese Stoffe die Stoffwechselvorgänge, die mit Zellwachstum oder -teilung in Verbindung stehen.
Senfgas (Bis(2-chlorethyl)sulfid) gehört zur Stoffgruppe der Loste und ist ihr bekanntester Vertreter. Diese chemischen Waffen sind eine Reihe chlorierter organischer schwefel- oder stickstoffhaltiger Verbindungen. Daher unterscheidet man zwischen Stickstoff- und Schwefellosten. Die Bezeichnung Lost geht auf die ersten Buchstaben der Nachnamen der beiden deutschen Chemiker zurück, die während des Ersten Weltkrieges im Jahr 1916 den Vorschlag zur Verwendung von Schwefellosten (z.B. Senfgas), als chemische Kampfstoffe machten: Wilhelm Lommel und Wilhelm Steinkopf. Beide waren Mitarbeiter von Fritz Haber am Kaiser-Wilhelm-Institut für physikalische und Elektrochemie in Berlin-Dahlem.
Als Kriegswaffe waren die Hauptexpositionswege der Loste die perkutane, also über die Haut, oder bei Schwefellosten die inhalatorische Aufnahme von Dämpfen. Sie sind starke Hautgifte und erwiesenermaßen auch krebserregend. Zusätzlich stellten Ärzte bei Verwundeten die Senfgas ausgesetzt waren, eine Leukopenie als Folge einer schweren Knochenmarksuppression fest. Unter einer Leukopenie versteht man eine gegenüber der Norm verminderte Anzahl von weißen Blutkörperchen im Blut. Diese Stoffe schädigen also auch schnell wachsende Zellen, neben den weißen Blutkörperchen auch Haarwurzelzellen und die Schleimhäute des Verdauungsapparats. Hier wird nun auch klar, worin das medizinische Interesse lag: Das gemeinsame Merkmal aller Krebserkrankungen ist das unkontrollierte Wachstum von Tumorzellen, die invasiv gesundes Gewebe verdrängen und zerstören können. Zusätzlich haben die bösartigen (malignen) Zellen eine eingeschränkte Reparaturkapazität und sind etwas empfindlicher gegenüber der antiproliferativen Wirkung als gesunde Zellen. Eine logische Schlussfolgerung dieser Beobachtung war die Untersuchung von mit Senfgasverwandten Medikamenten bei verschiedenen hämatologischen Erkrankungen, insbesondere bei Leukämien und Lymphomen.
Edward Krumbhaar, ein Kapitän des U.S. Army Medical Corps, publizierte die Erkenntnisse, die er an Senfgasopfern gewann, sogar schon im Jahre 1919. Seine Ergebnisse waren der erste klinische Bericht über die Effekte von Losten auf Blut und Knochenmark. In den 1920er Jahren berichteten einige andere Forscher über die Wirkung von Schwefelsenf auf blutbildendes Gewebe.
Der Weg vom Senfgas des Ersten Weltkriegs bis zur breiten Verfügbarkeit von den daraus resultierenden Krebstherapien sollte aber noch etwas länger sein. Verträge, die unter anderem von den Vereinigten Staaten nach dem Ersten Weltkrieg unterzeichnet wurden, verboten die Forschung mit Senfgas.
Trotzdem entwickelten Chemiker in den 1920er Jahren stickstoffsubstituierte Analoga des Senfgases. Im Jahr 1931 behandelten Ärzte des New Yorker Memorial Hospital erfolgreich 13 Patienten, indem sie Stickstofflost direkt auf oberflächlichen Hautkrebs auftrugen. Da die Forschenden die Senfgasderivate nicht systematisch für jede Art von Krebs verabreichten, und diese wenigen Berichte nur vereinzelt auftraten, blieben diese wichtigen Erkenntnisse weitgehend unbemerkt.
Zu Beginn des Zweiten Weltkriegs wurde der Chemical Warfare Service wiederbelebt, um sowohl chemische Waffen als auch Anti-Gas-Schutzausrüstung zu untersuchen, zu entwickeln, herzustellen und zu liefern. Die USA und ihre Verbündeten hatten nicht die Absicht, chemische Waffen einzusetzen, aber sie hielten vorsichtshalber Vorräte vor, um Vergeltung üben zu können, falls sie mit chemischen Kampfstoffen angegriffen würden.
Anfang 1942 vermittelte M. C. Winternitz, Vorsitzender des Committee on the Treatment of War Gas Casualties, einen Militärvertrag für Yale, den Alfred Z. Gilman, Louis S. Goodman und weitere Wissenschaftler unterschrieben. Er enthielt eine vertrauliche militärische Abhandlung über die Verwendung von Stickstofflost bei der Behandlung neoplastischer Krankheiten. 20 Mit dem Begriff Neoplasie bezeichnet man die Neubildung von Körpergeweben, in der Regel meint man damit eine pathologische, also krankhafte Gewebevermehrung.
Die ersten Ergebnisse der aus dem Vertrag resultierenden Tierversuche waren vielversprechend: Bei systemischer Verabreichung, also mit einer Wirkung auf den ganzen Organismus, erzeugten die Schwefel- und Stickstoffloste eine breite Palette pharmakologischer Wirkungen auf Gewebe, Zellen und Enzyme. Bei den Schwellendosen, jene Dosis eines Arzneistoffs, bei der eben eine gerade noch nachweisbare biologische Wirkung erkennbar ist, schädigten die Verbindungen nur Zellen und Gewebe mit hohen Wachstums- und Proliferationsraten, wie oben schon beschrieben Blutzellen, blutbildende Organe (Knochenmark und Lymphgewebe) und die Schleimhaut des Magen-Darm-Trakts. Die Schädigung der zirkulierenden weißen Blutkörperchen (Lymphozyten und Granulozyten) war schnell und dosisabhängig. 26
Goodman und Gilman zeigten ihre Daten aus den Tierversuchen Thomas Dougherty, einem Anatomieprofessor an der Yale University, und er erklärte sich bereit, bei den ersten Wirksamkeitsstudien zu helfen. So wurde das weniger giftige Stickstofflost Mechlorethamin entwickelt. Mit dieser Verbindung starteten sie ihre Versuche zur Dosisfindung an Mäusen. Ziel war es, die letale, also tödliche Menge und die Dosis zu bestimmen, die täglich verabreicht werden konnte, ohne das Knochenmark drastisch zu beeinflussen. 25
Durch Zufall hatte Dougherty eine Maus mit Lymphom, deren Tumor ziemlich weit fortgeschritten war, behandelt. Es handelte sich um einen Typ einer lymphatischen Neoplasie, die nur wenig zur Metastasierung neigt. Sie wachsen zu einer enormen Größe heran und wiegen zum Zeitpunkt des Todes oft so viel wie die Maus selbst. Dieses Tier war daher ein ideales Modell, um die Wirksamkeit der Verbindung an Krebs zu testen. Nach nur zwei täglichen Dosen war der Tumor weich geworden und begann zu schrumpfen. Er verschwand schließlich komplett. Sie unterbrachen die Behandlung, und die Remission, das dauerhafte Nachlassen von Krankheitssymptomen, dauerte etwa einen Monat. Als ein leichtes Rezidiv, eine Rückkehr des Tumors, zu erkennen war, starteten die Wissenschaftler die Behandlung wieder. Der Tumor schrumpfte wieder, aber nicht mehr so vollständig wie beim ersten Mal. Als er wieder zu wachsen begann, zeigten weitere Behandlungen keine Wirkung. Die typische Lebenserwartung einer Maus nach einer Lymphomerkrankung beträgt unbehandelt etwa drei Wochen. Die mit dem Senfgasderivat behandelte Maus lebte nach der Implantation noch 84 Tage. 25
Weitere Mausversuche folgten, wurden aber nie veröffentlicht. Die Ergebnisse waren allerdings ermutigend genug, um eine therapeutische Studie am Menschen in Betracht zu ziehen. 26
Gilman zeigte seine Daten Gustaf Lindskog, einem Assistenzprofessor für Chirurgie in Yale. Dieser war beeindruckt, erklärte sich bereit, die Studie zu überwachen, und identifizierte bald einen geeigneten Patienten. In der Publikation erhielt der Mann den Namen JD.
Der besagte Erkrankte war 47 Jahre alt, als ein paar schnell wachsende Gewebemassen unter seinem Kieferknochen auftauchten. Diese mit Flüssigkeit gefüllten Neubildungen wurden entfernt, aber sie tauchten bald wieder auf, und JD konnte seinen Mund kaum öffnen. Eine Biopsie bestätigte, dass es sich bei dem Tumor um ein Lymphosarkom handelte, und JD kam am 23. Februar 1941 zur Röntgentherapie ins Yale Medical Center. Die Strahlenbehandlung war zunächst erfolgreich und ließ den Tumor schrumpfen, aber schließlich streute der Krebs, befiel seine Lymphknoten und bildete große Massen in seinen Achselhöhlen. Im August 1942 hatte JD Schwierigkeiten beim Atmen und Schlucken und hatte an Gewicht verloren. Die Bestrahlung war nicht mehr wirksam, eine Operation war keine Option. Zu diesem Zeitpunkt in der Geschichte galt diese Form von Krebs als unheilbar und führte in der Regel zum Tod.
Lindskog erklärte JD die Situation ausführlich, der verstand, dass alle konventionellen Behandlungen ausgeschöpft waren und dass Mechlorethamin (dort vorerst noch als „Substanz X“ bezeichnet) experimentell war. Am 27. August 1942 erhielt JD die erste Dosis „Substanz X“. Es handelte sich um eine intravenöse Injektion von 0,1 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis wurde aus den Studien an Kaninchen und Mäusen extrapoliert (hochgerechnet) und war etwa 2,5-mal so hoch wie die spätere Standarddosis. Leider hatten die Tierstudien die Dauer der Therapie nicht optimiert. Sie beschlossen, JD täglich 10 Injektionen zu verabreichen. Am 31. August (Tag 3 nach der ersten Dosis) ging es JD besser und er konnte schlafen, essen, seinen Kopf bewegen und seine Arme vor der Brust verschränken. Sein Zustand besserte sich weiter, aber am 6. September verschlechterten sich seine Blutwerte rapide und sein Zahnfleisch begann zu bluten. Am 21. September erhielt der Patient eine Vollbluttransfusion und erholte sich. Am 27. September (Tag 31) waren alle Tumore an JDs Hals und Achselhöhle verschwunden, trotzdem verschlechterte sich sein Allgemeinzustand weiter. Zu den Symptomen gehörten sporadisches Fieber, Husten und weiterhin schlechte Blutwerte. Dies steigerte sich zu einer schweren Knochenmarkdepression, Zahnfleischbluten und mehreren peripheren Hämatomen. JD starb am 1. Dezember 1942 (Tag 96). 22 25 29
Trotz des für den Patienten tragischen Endes galten die Entdeckungen von Goodman und Gilman als medizinischer Meilenstein. Goodman, Gilman und Lindskog konnten zum ersten Mal eine erfolgreiche Chemotherapie bei einem Krebspatienten nachweisen. Die Untersuchungen zeigten jedoch nicht nur positives, also dass die Tumore zurückgingen, sondern auch, dass nach mehreren Dosen eine Resistenz gegen die Chemotherapie auftreten und dass diese Behandlung zu starken Nebenwirkungen bis hin zum Tod führen kann. 30
Die Forschenden waren so euphorisiert von den ersten Ergebnissen, dass sie schon einen zweiten Patienten behandelten, bevor die Injektionsreihe bei JD abgeschlossen war. Gilman würde diesen Enthusiasmus später auch als „schweren Fehler“ bezeichnen, denn sie erkannten erst danach die schwere Knochenmarksdepression von JD. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen dieses zweiten Patienten nahm ab, ohne dass der Tumor auf die Behandlung reagierte. 25 26
Die Yale-Wissenschaftler behandelten fünf weitere Patient:innen, bei denen die konservativen Therapien ausgeschöpft waren und deren unterschiedliche Krebserkrankungen im Endstadium angekommen waren. Die Ergebnisse ähnelten denen, die Goodman und Gilman bei Mäusen mit verschiedenen Tumoren beobachtet hatten. Einige Patient:innen reagierten, aber keine:r von ihnen erreichte die vollständige Remission, wie sie bei JD beobachtet werden konnte. 25 26
In Anbetracht der Tatsache, dass es keine therapeutischen Alternativen für all diese Patient:innen gab, waren die Ergebnisse dennoch ermutigend und rechtfertigten weitere klinische Experimente. 26 28 Im ganzen Land wurden 67 Patient:innen, darunter sieben in Yale, mit Stickstofflost behandelt. Die klinischen Studien blieben bis 1946 ein Militärgeheimnis, sogar vor den Pflegekräften wurde die Behandlung verschleiert: in den Krankenakten der ersten Yale-Patient: innen wurde dokumentiert: „0,1 mg pro kg „Substanz X“ intravenös verabreicht.“ 22 Erst nach Ende des Zweiten Weltkrieges wurden die Ergebnisse dieser Untersuchungen veröffentlicht. 29
Daraufhin begannen natürlich viele weitere Studien mit Senfgasverbindungen an Patient:innen mit verschiedenen Krebserkrankungen. Im Jahre 1947 prägte Ludwig Heilmeyer, ein deutscher Internist, Forschender und Hochschullehrer mit Schwerpunkt auf die Hämatologie, den Begriff „Cytostatika“ in der Krebstherapie. Er stellte die Bezeichnung den „Bakteriostatika“ gegenüber, die das Wachstum von Bakterien hemmen. Hierbei unterscheidet man mittlerweile innerhalb der Klasse der Zytostatika verschiedene Wirkstoffgruppen: Senfgasderivate gehören zur Gruppe der Alkylantien. Daneben gibt es Antimetabolite, Mitosehemmstoffe, Antibiotika und weitere Stoffe, die alle in die verschiedenen Phasen des Zellzyklus eingreifen und somit die Zellteilung stören. 16
Bis heute ist Stickstofflost in den USA zugelassen, und seine Derivate sind in zahlreichen modernen Behandlungsschemata enthalten. Beispiele für erfolgreiche Krebsmedikamente auf Lost-Basis sind Bendamustin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Melphalan und Chlorambucil.
Die Entwicklung von Zytostatika auf Basis von Senfgas zeigt, wie wissenschaftliche Erkenntnisse aus ursprünglich destruktiven Anwendungen für medizinische Fortschritte genutzt werden können. Dabei sind diese Krebstherapeutika einen wilden Weg gegangen: als Massenvernichtungswaffen in diversen Kriegen mit unzähligen Toten, über ihre Behandlung als „Top Secret“ Militärgeheimnis und letztlich Hoffnung zahlreicher schwerstkranker Krebspatient: innen in vielen Studien, bis zu ihrer heutigen Anwendung als Standard in der modernen Krebstherapie. Obwohl der Ursprung dieser Medikamente in einer tragischen Zeit liegt, haben sie sich zu wichtigen Werkzeugen in der heutigen Medizin entwickelt.
1 Erster Weltkrieg – Wikipedia
2 Bundeszentrale für Politische Bildung: Chemische Kampfstoffe im Einsatz
3 Angriffe von Assad-Regime und IS: UN-Bericht bestätigt Giftgaseinsätze in Syrien – n-tv.de
4 Was sind Chemiewaffen und Biowaffen und werden sie in der Ukraine eingesetzt? | swp.de
5 Russland setzt im Ukraine-Krieg „unidentifiziertes Gas“ ein – Kiew steht vor einem Rätsel
6 USA haben letzte Chemiewaffen zerstört | tagesschau.de
7 Chemotherapie und der stetige Kampf gegen Krebs | Apotheken Umschau
9 Stickstofflost – DocCheck Flexikon
10 Florian Schmaltz: Kampfstoff-Forschung im Nationalsozialismus: zur Kooperation von Kaiser-Wilhelm-Instituten, Militär und Industrie. Wallstein Verlag, 2005, ISBN 978-3-89244-880-8, S. 21.
12 Hirsch J (2006) An anniversary for cancer chemotherapy. JAMA 296(12): 1518–1520.
13 Highley MS, Landuyt B, Prenen H, Harper PG, and De Bruijn EA (2022) The nitrogen mustards. Pharmacol Rev 74: 552–599.
14 Leukopenie – DocCheck Flexikon
16 Zytostatikum – DocCheck Flexikon
17 The Beginnings of Medical Oncology at the Mayo Clinic in Rochester – Mayo Clinic Proceedings
19 Goodman and Gilman: Pioneers of Cancer Pharmacology – The Pharmacologist
20 The Beginnings of Medical Oncology at the Mayo Clinic in Rochester, Quevedo, Fernando J. et al. Mayo Clinic Proceedings, Volume 75, Issue 7, 666 – 668.
21 Karnofsky DA (1947) The nitrogen mustards and their application in neoplastic diseases. New York State J Med 47(9): 992–993.
22 Curtis J (Summer 2005) From the field of battle, an early strike at cancer, Yale Medicine.
23 Conant J (2020) The great secret: the classified World War II disaster that launched the war on cancer. WW Norton & Co., New York.
24 Neoplasie – DocCheck Flexikon
25 Gilman A (1963) The initial clinical trial of nitrogen mustard – The American Journal of Surgery 105(5): 574–578.
26 Gilman A and Philips FS (1946) The Biological Actions and Therapeutic Applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides | Science 103(2675): 409–436
27 Siegfried Ebel und Hermann J. Roth (Herausgeber): Lexikon der Pharmazie, Georg Thieme Verlag, 1987, S. 588, ISBN 3-13-672201-9.
28 Institute of Medicine (1993) Veterans at Risk: The Health Effects of Mustard Gas and Lewisite. Washington, DC: The National Academies Press; available from: https://doi.org/10.17226/2058.
29 Leon O. Jacobson et al.: NITROGEN MUSTARD THERAPY: Studies on the Effect of Methyl-Bis (Beta-Chloroethyl) Amine Hydrochloride on Neoplastic Diseases and Allied Disorders of the Hemopoietic System | JAMA | JAMA Network Band 132, Nr. 5, 5. Oktober 1946, S. 263–271, doi:10.1001/jama.1946.02870400011003.
30 Fenn JE and Udelsman R (2011) First use of intravenous chemotherapy cancer treatment: rectifying the record. J Am Coll Surg 212(3): 413–417.
31 ASPET (December 2007) First Edition, Mol Interv 7(6): 305.
32 Rhoads CP (June 22, 1946) NITROGEN MUSTARDS IN THE TREATMENT OF NEOPLASTIC DISEASE: Official Statement | JAMA | JAMA Network 131(8): 656–658.
33 Conant J (2020) The great secret: the classified World War II disaster that launched the war on cancer. WW Norton & Co., New York.
34 Paul Obrecht: Klinische Cancerologie. In: Ludwig Heilmeyer (Hrsg.): Lehrbuch der Inneren Medizin. Springer-Verlag, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1955; 2. Auflage ebenda 1961, S. 352–375, hier: S. 371.
Beitragsbild: Gassed von John Singer Sargent
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